Паркинсоновата болест е болест типично поврзана со стареењето, при што кај повеќето поединци симптомите се развиваат во шестата декада од животот. Меѓутоа, во некои ретки случаи, болеста може да се манифестира и многу порано. Една таква форма е позната како “young-onset Parkinson’s disease“ (YOPD), кај која симптомите можат да се појават пред 40-годишна возраст. Значајна причина за овој ран почеток се мутациите во генот PINK1, ген одговорен за митохондријалната функција.
Но, по што се разликува оваа форма на Паркинсонова болест асоцирана со PINK1 и како може ефикасно да се менаџира?
Што е PINK1 и како е поврзан со Паркинсоновата болест?
PINK1 (PTEN-induced kinase 1) е ген кој игра клучна улога во заштитата на клетките од оштетување, особено во одржување на нормалната функција на митохондриите. PINK1 кодира серин/треонин-протеинска киназа и го врши својот невропротективен ефект со фосфорилирање на специфични митохондријални протеини и модулирање на нивните функции. PINK1 детектира митохондријална дисфункција, иницира транслокација на протеинот Паркин во митохондриите и му сигнализира на Паркин протеинот да ги открие оштетените митохондрии, што доведува до нивно отстранување по пат на автофагија [Pickrell & Youle 2015].
Во случај на Паркинсонова болест асоцирана со PINK1, мутации во овој ген ја нарушуваат неговата нормална функција, што доведува до клеточна дисфункција, особено изразена кај невроните одговорни за движењето (мотоневрони). Оваа дисфункција може да доведе до развој на Паркинсонова болест на невообичаено млада возраст.
Повеќето од познатите патогени варијанти се локализирани во доменот на серин/треонин киназа на PINK1 [Valente и сор. 2004]. PINK1 патогените варијанти или т.н. PINK1 сајленсирање (PINK1 silencing) резултираат со намалени нивоа на митохондријална ДНК (mtDNA), дефектно производство на АТП, нарушено управување со митохондријалниот калциум и зголемено генерирање на слободни радикали. Ова пак резултира со намалување на потенцијалот на митохондријалната мембрана и зголемена подложност на апоптоза кај невронските клетки.
Kлинички карактеристики на болеста и како до точна дијагноза?
PINK1 типот на Паркинсонова болест со ран почеток се наследува на автосомно рецесивен начин. Биалелните PINK1 патогени варијанти се сметаат за целосно пенетрантни [Höglinger и сор. 2024], додека пак пенетрантноста на хетерозиготните варијанти е сеуште предмет на дебата. Неколку студии, меѓу кои и студиите на Bonifati и сор. 2005, Abou-Sleiman и сор. 2006 и Hayashida и сор. 2021, сугерираат дека возраста на почетокот може да се разликува помеѓу индивидуите со биалелни и хетерозиготни PINK1 патогени варијанти, при што почетокот на болеста кај биалелните индивидуи е на малку порана возраст.
Поголемиот дел од индивидуите (57%) имаат ран почеток (возраст на почеток <40 години), 27% имаат доцен почеток и 16% имаат јувенилен почеток (возраст на почеток <21 година Просечната возраст на почеток е 32 години.
PINK1 типот на “young-onset Parkinson disease (YOPD)“ се карактеризира со типично ран почеток на Паркинсонова болест која често клинички не се разликува од другите форми на генетски асоцирана Паркинсонова болест или идиопатска Паркинсонова болест. Типични карактеристики вклучуваат брадикинезија, ригидност, дискинезија, моторни флуктуации и дистонија. Покрај ова кај некои поединци се среќаваат и когнитивни нарушувања и психијатриски манифестации.
Клучот за точна дијагноза лежи во генетското тестирање. Дијагнозата на PINK1 типот на Паркинсонова болест со ран почеток се утврдува со идентификација на биалелни PINK1 патогени варијанти со молекуларно генетско тестирање.
Бидејќи фенотипот на PINK1 типот на YOPD не се разликува од другите форми на Паркинсонова болест, препорачаните пристапи за молекуларно генетско тестирање вклучуваат употреба на мултигенски панел или сеопфатно геномско тестирање (секвенционирање на егзом, секвенционирање на геном). Со мултигенскиот панел се утврдува кои гени најверојатно се вклучени (вклучува анализа на PINK1, PRKN, PARK7 и други гени од интерес), додека кај сеопфатното геномско тестирање не се бараат конкретни гени.
Можности за третман и менаџирање
PINK1 типот на Паркинсонова болест со ран почеток обично добро реагира на L-допа и/или други агонисти на допамин, кои може да се користат во комбинација со инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза или инхибитори на моноамин оксидаза-Б, антихолинергици и амантадин. Дополнително се вклучува и физикална терапија за подобрување и/или одржување на грубите и фините моторни вештини, како и говорна терапија.
До денес, ниту една терапија не може да ја забави или запре прогресијата на Паркинсоновата болест; достапните опции за третман се чисто симптоматски.
Сепак раната дијагностика и третман може драматично да го подобрат квалитетот на животот на лицата со млада Паркинсонова болест. Бидејќи Паркинсоновата болест асоцирана со PINK1 има тенденција да прогресира побавно од другите форми на болеста, пациентите често доживуваат помалку компликации и се способни да одржуваат функционална независност подолго време.
Како што продолжуваат истражувањата, научниците бараат нови начини за таргетирање на генот PINK1 и неговата улога во Паркинсоновата болест. Тековните студии се фокусираат на подобро разбирање на тоа како PINK1 мутациите предизвикуваат невродегенерација и потенцијалот за генска терапија или други насочени третмани да ја забават или запрат прогресијата на болеста.
Во меѓувреме, најдобриот пристап за справување со PINK1 Паркинсонова болест со ран почеток е персонализиран план за третман кој ги опфаќа уникатните потреби на пациентот. Со правилна комбинација на медикаментозен третман, физикална терапија и прилагодувања на животниот стил, многу лица со овој тип на Паркинсонова болест можат да живеат исполнет живот. Lange, L.M. and Klein, C., 2024. PINK1 type of young-onset Parkinson disease. GeneReviews®[Internet].
